Lymphomes B agressifs : déchiffrer les résistances pour de nouvelles stratégies thérapeutique
Les thérapies ciblées offrent de nouveaux espoirs contre les lymphomes B agressifs mais les capacités de ces cancers à développer, dans le système lymphatique, des mécanismes pour contrer les traitements entrainent des rechutes fréquentes. Dans cette étude publiée dans la revue Blood, en combinant l’étude des gènes (génomique) et l’analyse de leurs niveaux d’expression (transcriptomique) à l’échelle de la cellule unique, les scientifiques décryptent les mécanismes moléculaires de résistance. Ils identifient ainsi les vulnérabilités spécifiques des cellules cancéreuses pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces travaux impliquent des scientifiques du Centre de recherche en cancérologie et immunologie intégrée Nantes-Angers (CNRS/Inserm/Nantes Université/Université d'Angers).
Depuis le début des années 2000, de plus en plus d’alternatives thérapeutiques à la chimiothérapie s’offrent aux patients atteints de cancers solides et hématologiques. Parmi ces alternatives, les thérapies ciblées montrent des activités très prometteuses et arrivent aujourd’hui en première ligne de traitement. Au cours de la dernière décennie, les efforts déployés pour caractériser les profils moléculaires des cellules de lymphome B, ainsi que les multiples interactions qui se produisent au sein de leurs écosystèmes malins, ont permis d'identifier les vulnérabilités (talon d’Achille) de la tumeur. Parmi celles-ci, l'expression élevée de l’antigène CD20, un déséquilibre de la famille BCL2 (résistance à l’apoptose) et une signalisation BCR (récepteur B à l’antigène) constitutive sont apparus comme des voies d’intérêt pour la mise au point de combinaison de thérapies ciblées.
Des clones résistants provoquant la rechute des patients
Néanmoins, l'hétérogénéité et la plasticité des cellules tumorales limitent leur efficacité à long terme, des clones résistants provoquant la rechute des patients atteints de lymphomes B agressifs.
Dans ce travail publié dans la revue Blood, les scientifiques ont étudié ces mécanismes de résistance à travers l’étude génomique et transcriptomique à la résolution de la cellule unique sur des prélèvements de patients traités par une combinaison de thérapies ciblées. Ils ont démontré l'émergence de sous-clones présentant un avantage sélectif, établi une nouvelle signature transcriptomique de résistance et décrypté les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'échappement tumoral.
Dans le cas présent, ils ont montré que les cellules résistantes étaient caractérisées par une surexpression de gènes cibles d’une voie de signalisation devenue anormalement indépendante de celle du BCR, la voie NFkB. Cette surexpression était en particulier liée à des mutations d’une protéine dénommée CARD11. Parmi les cibles de cette dernière, ils ont identifié une autre molécule, BCL2A1, comme central dans la résistance aux inhibiteurs de BCL2. D’autre part, les résultats de cette étude positionnent BCL2A1 comme un relais sélectif entre la voie BCR/BTK/CARD11 et l'apoptose mitochondriale.
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